LHON forårsakes av mutasjoner i mitokondrie-DNA. Imidlertid utvikler ikke alle bærere av LHON-mutasjoner symptomer. Interaksjon mellom genetiske og miljømessige faktorer så vel som anatomiske, fysiologiske og hormonelle faktorer modulerer risikoen for synstap. Miljømessige risikofaktorer inkluderer røyking og høyt alkoholforbruk.1,2,3,4
Mitokondriell dysfunksjon fører til redusert ATP-produksjon (cellulær energiproduksjon) og økt oksidativt stress.5,6 Dette påvirker spesielt retinale ganglieceller (RGCs) i synsnerven, noe som resulterer i synstap.7 Mitokondriell dysfunksjon svekker opprinnelig RGCs, men de kan forbli levedyktige, noe som resulterer i potensielt reversibelt synstap.6
Varselsignaler – Kan det være LHON?
Ved mistanke om LHON hos fastlege eller optiker skal pasienten henvises til spesialist for diagnostisering.
Hvordan diagnostiseres LHON?14
LHON er en klinisk diagnose med gjenkjennelige kliniske kjennetegn og sykdomsutvikling. Kjennetegnene som er sett ved LHON, og som er vanlige for alle mitokondrielle optikusnevropatier, består av sentrale eller cecocentral skotomer, nedsatt fargesyn og til slutt avbleket papille, spesielt temporalt.
I denne sammenhengen, spesielt hos en ung voksen, kan en subakutt debut og en familiehistorie med synstap på morssiden være svært nyttig for å stille diagnosen.
En definitiv LHON-diagnose stilles raskt ved genetisk analyse av en av de tre vanlige mtDNA-mutasjonene (m.11778G.A/MTND4, m.3460G.A/MT-ND1, m.14484T.C/MT-ND6), som utgjør omtrent 90 % av tilfellene. Hvis denne primære screeningen er negativ, og det er sterk klinisk mistanke støttet av familiehistorie med nedsatt syn på morssiden, anbefales det å sekvensere hele mtDNA for å identifisere andre, men sjeldne, mtDNA-mutasjoner.
Klinisk undersøkelse av LHON-pasienter inkluderer synsskarphet og synsfelt. OCT (Optical Coherence Tomography) har vist seg å være et verdifullt verktøy for å evaluere det kliniske forløpet av sykdommen. I asymptomatiske bærere av LHON-mutasjonen kan funduskopi vise vaskulære abnormiteter (mikroangiopati og telangiektatiske kar), papillehyperemi. OCT viser peripapillære fortykkelse av retinale nervefiberlaget (RNFL)- pseudoødem i nedre og temporale kvadranter.15,16
Konvertering til symptomatisk stadie er preget av forverring av sentral synsskarphet og utvikling av sentralt skotom grunnet tap av makulære RGCer17. På dette stadium oppsøker pasienten vanligvis lege.
Sykdomsforløpet i de første ukene/månedene er beskrevet som akutt/subakutt, avhengig av hvor raskt tapet av sentralt syn utvikler seg18. Innen 4 til 6 måneder stabiliseres synsskarpheten, men kliniske parametre som synsfelt og OCT-endringer kan fortsatt progrediere – disse når vanligvis et platå 1 år etter de første symptomene.
Her ender den såkalte akutte fasen, med overgang til kronisk stadium av sykdommen. Til tross for at de fleste pasienter forblir stabile resten av livet, med sterkt nedsatt syn, kan en undergruppe oppleve en viss grad av spontan synsbedring, avhengig av mutasjonstypen og alderen ved symptomdebuten.
Differensialdiagnoser14
Behandling
▼Raxone (idebenon) er indisert for behandling av synshemming hos ungdom og voksne pasienter med Lebers hereditære optikusnevropati (LHON).19
Raxone kan reaktivere levedyktige men svekkede RGCer, og kan dermed fremme synsbedring hos pasienter med LHON.19
Raxone er en oral tablett som inneholder 150 mg idebenon. Den anbefalte dosen er 2 tabletter 3 ganger daglig (900 mg) som skal tas sammen med mat, noe som øker biotilgjengeligheten 5-7 ganger.19
Klinisk sikkerhet og effekt av idebenon i LHON er vurdert i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie (RHODOS)20 og i en real world-analyse fra Expanded Access Program (EAP)21. De inkluderte pasientene hadde bekreftet LHON-diagnose; de hadde en av de tre vanlige primære mutasjonene; sykdomsvarigheten ved inkludering var inntil 5 år i RHODOS og inntil 1 år i EAP-analysen.
Forskjellen mellom Raxone- og placebogruppen i 6-måneders oppfølgingsstudien RHODOS var logMAR –0,064, 3 bokstaver (p = 0,291) for det primære endepunktet (beste bedring av synsskarphet (Visual Acuity – VA) for det øyet som opplevde den mest positive forbedringen i VA).20 En respondentanalyse viste at andelen pasienter med klinisk relevant bedring (CRR*) av VA fra baseline i minst ett øye etter 6 måneder fra baseline, var 16 av 53 pasienter (30,2%) i Raxone-gruppen og 3 av 29 pasienter (10,3%) i placebo-gruppen.19
I EAP-et økte andelen av pasienter med CRR av VA fra baseline med lengre behandlingsvarighet fra 19 av 62 pasienter (30,6%) ved 6 måneder, til 17 av 47 pasienter (36,2%) ved 12 måneder (data cut off mars 2015).19 CRR av VA fra nadir** til siste besøk viste at 40 av 87 (46%) Raxone-behandlede pasienter opplevde en CRR med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 25,6 (2,4-70,4) måneder i EAP-ets real world-analyse (data cut off juni 2018).21
*CRR: klinisk relevant bedring av beste korrigerte synsskarphet (BCVA) ble definert som en forbedring fra off-chart (dvs. ikke i stand til å lese noen bokstaver på et ETDRS-diagram fra 1 m; .1.68 logMAR) til on-chart med minst en full linje (5 bokstaver), eller en forbedring av on-chart BCVA med minst to linjer (10 bokstaver; 0,2 logMAR).
** Nadir - punktet med maksimalt tap av synsskarphet, som kan finnes ved baseline eller etter behandlingsstart.
I den placebokontrollerte studien (RHODOS) var det ingen forskjell mellom studiegruppene i arten, alvorlighetsgraden og hyppigheten av bivirkningene som ble observert. De vanligste rapporterte bivirkningene med idebenon er mild til moderat diaré (krever vanligvis ikke seponering av behandlingen), nasofaryngitt, hoste og ryggsmerter. I real world-studien, og lengre behandlingsvarighet, viste Raxone en god sikkerhetsprofil, i tråd med resultatene fra den kontrollerte studien.
Raxone er tilgjengelig via H-resept-ordningen. Les mer om Raxone i Felleskatalogen.
Anbefalte ressurser for mer informasjon om LHON:
Frambu: https://frambu.no/diagnose/lebers-hereditaere-opticus-nevropati/
Sansetap.no: https://www.sansetap.no/diagnoser-og-tilstander/syn/lebers-hereditaere-optikus-nevropati-lhon/
Pasientinformasjon: www.lhon.se
Chiesi: https://www.chiesipharma.se/lebers-hereditara-optikusneuropati-lhon/
▼Raxone (idebenon)
Middel mot synshemming. ATC-nr.: N06B X13. Utleveringsgruppe C. Reseptbelagt legemiddel. Kan forskrives på H-resept.
TABLETTER, filmdrasjerte 150 mg.
Indikasjoner: Behandling av synshemming hos ungdom og voksne med Lebers hereditære optikusnevropati (LHON). Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege som har erfaring med LHON. Voksne og ungdom >12 år: Anbefalt dose er 2 tabletter 3 ganger daglig (900 mg daglig). Kontinuerlig behandling >6 måneder er ikke studert. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Bruk ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon er ikke undersøkt, og forsiktighet anbefales. Barn <12 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen doseanbefalinger kan gis. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.
Forsiktighetsregler: Overvåkning: Pasienter bør kontrolleres jevnlig iht. lokal klinisk praksis. Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Se Dosering. Kromaturi: Idebenons metabolitter er farget og kan dermed gi kromaturi. Forsiktighet bør utvises for å sikre at kromaturien ikke skjuler fargeendringer av andre årsaker. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder paraoransje FCF (E 110) som kan gi allergiske reaksjoner.
Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse på felleskatalogen.no.
Idebenon er en svak CYP3A4-hemmer. CYP3A4-substrater med kjent smal terapeutisk indeks bør derfor administreres med forsiktighet til pasienter som får idebenon. Idebenon kan hemme P-gp med mulig økt eksponering for P-gp-substrater. P-gp-substrater må gis med forsiktighet til pasienter som får idebenon.
Graviditet og amming: Graviditet: Sikkerheten ved bruk hos gravide er ikke klarlagt. Bør kun gis til gravide eller fertile kvinner som har stor sannsynlighet for å bli gravide hvis nyttevirkningen klart oppveier enhver potensiell risiko. Amming: En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Infeksiøse: Nasofaryngitt. Luftveier: Hoste. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Diaré. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter. Pakninger og priser (pr. 03.11.2020): 180 stk.1 (flaske) kr 89519,60. Byttbar: Ja, se byttegruppe 002267 på felleskatalogen.no.
Refusjon: 1 H-resept: N06B X13_11 Idebenon
Refusjonsberettiget bruk: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 06.08.2020. MAH: Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH, Marie-Curie Strasse 8, 79539 Lörrach, Tyskland. Kontakt: Chiesi Pharma AB, Tel. +46 8 753 20, E-post: infonordic@chiesi.com.
Les felleskatalogtekst eller preparatomtalen (SPC) for mer informasjon, se www.felleskatalogen.no
Sist endret: 03.11.2020
Denne teksten er gjennomgått av Professor Emilia Kerty, Oslo University Hospital, Norway.
Referanser
1. Meyerson C et al. Clin Ophthalmol. 2015; 9: 1165–76.
2. Yu-Wai-Man P et al. Acta Neuropathol. 2016; 132(6):789-806.
3. Yu-Wai-Man P et al. Prog Retin Eye Res. 2011; 30: 81–114.
4. Yu-Wai-Man P et al. Eye. 2014; 28(5): 521–37.
5. Gueven N & Faldu D. Intractable Rare Dis Res. 2013; 2:130-135.
6. Gueven N, Biol Med. 2014; 1:1-6. DOI: 10.4172/0974-8369.S1-001
7. Carelli V, et al. Biochimica et Biophysica Acta. 2009; 1787: 518-528.
8. Mascialino B, et al. Eur J Ophthalmol. 2012; 22: 461-465.
9. Newman NJ, Nat Rev Neurol. 2012; 8: 545-556.
10. Fraser JA, et al. Surv Ophthalmol. 2010; 55: 299-334.
11. Yu-Wai-Man P, et al, J Med Genet. 2002 Mar; 39(3):162-9.
12. Moura AM, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54(7): 4471-4477.
13. Barboni P et al. Ophthalmology. 2010; 117(3): 623-7.
14. Carelli V et al. J Neuroophthalmol. 2017 Dec; 37(4):371-381.
15. Nikoskelainen E, et al. Arch Ophthalmol. 1982; 100: 1597–1602.
16. Savini G et al. Ophthalmology. 2005; 112: 127–131.
17. Balducci N et al. Br J Ophthalmol. 2016; 100: 1232–1237.
18. Nikoskelainen E et al. Arch Ophthalmol. 1983; 101: 1059–1068.
19. Raxone SPC: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/raxone-epar-product-information_no.pdf
20. Klopstock T et al. Brain. 2011 Sep; 134(Pt 9): 2677-86.
21. Catarino CB et al. J Neuroophthalmol, 2020 Dec; 40(4): 558-565.
327-2020-MARK