KvalitetssjekkAmyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en motornevronsykdom med en livstidsrisiko på rundt 1:350 for menn og 1:400 for kvinner1. Insidensen varierer mellom 2,1 og 3,8 per 100 000 avhengig av populasjonen som er studert2. Sykdommen er karakterisert ved tap av øvre og motoriske nevroner som fører til progressiv svakhet. Halvparten av pasientene dør innen 3 år fra de første symptomene og 80-90 prosent innen 5 år. Det finnes per nå ingen behandlingsalternativer for pasienter som endrer sykdomsforløpet i særlig grad.
Denne fatale nevrodegenerative sykdommen har ulike årsaksmekanismer og en kompleks genetisk bakgrunn. For de fleste finnes ingen kjent genetisk årsak. Det antas derfor at effektive terapier må rettes mot den dysregulerte energimetabolismen som er knyttet til flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert ALS.
Medikamentet terazosin er vist å påvirke nervecellenes energiproduksjon via det glykolytiske enzymet phosphoglycerate kinase 1 (PGK1), og øker enzymets aktivitet3. Terazosin er dokumentert nevrobeskyttende i modeller for hjerneslag og Parkinsons sykdom3-4. Forskere ved Universitetet i Edinburgh satte seg som mål å undersøke om denne nevrobeskyttende effekten kunne anvendes ved ALS.
Terazosin er en selektiv alfa1-blokker som brukes i behandlingen av benign prostatahyperplasi og hypertensjon - også i Norge.
Dyreforsøk på sebrafisk og mus med ALS og stamcelle modeller har vist at PGK1 er involvert i skademekanismene i motornevronene. Behandling med terazosin øker aktiviteten til PGK1, og dermed nervecellenes energiproduksjon, og førte i en dyrestudie publisert i eBioMedicine5 (som er en del av The Lancet Discovery Science) til økt overlevelse, forbedret motorisk funksjon og økt antall motornevroner.
Forskerne tolker dataene slik at terazosin beskytter motoriske nevroner via flere mekanismer, inkludert oppregulering av glykolyse og beskyttelse mot oksidativ stressindusert celledød. Terazosin har derfor et potensiale til å øke de begrensede terapeutiske alternativene ved ALS, uavhengig av sykdomsårsak.
Forskerne ved Edinburgh universitet er nå i gang med en pilotstudie ("feasibility study") av stoffets effekt hos pasienter med ALS. Hvis dette viser seg vellykket, vil de starte en full klinisk utprøving.
Kilder
Referanser
- van Es MA, Hardiman O, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2017;390(10107):2084-2098. doi:10.1016/S0140-6736(17)31287-4 DOI
- Longinetti E, Fang F. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: an update of recent literature. Curr Opin Neurol. 2019;32(5):771-776. doi:10.1097/WCO.0000000000000730 DOI
- Chen X, Zhao C, Li X, et al. Terazosin activates Pgk1 and Hsp90 to promote stress resistance. Nat Chem Biol. 2015;11(1):19-25. doi:10.1038/nchembio.1657 DOI
- Cai R, Zhang Y, Simmering JE, et al. Enhancing glycolysis attenuates Parkinson's disease progression in models and clinical databases. J Clin Invest. 2019;129(10):4539-4549. doi:10.1172/JCI129987 DOI
- Chaytow H, Carroll E, Gordon D, et al. Targeting phosphoglycerate kinase 1 with terazosin improves motor neuron phenotypes in multiple models of amyotrophic lateral sclerosis. EBioMedicine. 2022;83:104202. doi:10.1016/j.ebiom.2022.104202 DOI
