Nyhetsartikkel

Antibiotikum mot ALS

Høye nivåer av nevrotransmittoren glutamat i synapsepaltene kan føre til celledød, og det er påvist høye nivåer av glutamat i synapsespaltene hos dyr med ALS. Kan antibiotika redusere mengden glutamat og bedre prognosen for ALS?

Bakgrunn

Amyotrofisk lateralsklerose (ALS) er en nevrodegenerativ sykdom som angriper motoriske nerver i hjerne og ryggmarg. Årsaken er ukjent, og prognosen er svært alvorlig. Det finnes ingen kur for sykdommen. Det er kjent at høye nivåer av nevrotransmittoren glutamat i synapsepaltene kan føre til celledød, og i dyrestudier er det påvist høye nivåer av glutamat i synapsespaltene hos dyr med ALS. Det er også funnet at lave verdier av glutamat fører til senere debut og langsommere utvikling av ALS hos mus. Antibiotikumet ceftriaxon fører til reduksjon av glutamat ved å øke konsentrasjonen av EAAT2 – et transportprotein som fjerner glutamat fra synapsespalten.

Materiale og metode

Den aktuelle studien er en randomisert, kontrollert studie av ceftriaxon mot placebo hos pasienter med diagnostisert ALS1. For å forkorte studietiden ble det først gjennomført en fase 1 studie (farmakokinetikk), deretter direkte overgang til fase 2 (sikkerhet), og videre til effektstudien i fase 3. De 66 pasientene som var inkludert i fase 2, fortsatte med samme behandling i fase 3. I tillegg ble det i fase 3 inkludert 448 nye pasienter fra 59 ulike sykehus i USA. Behandlingen var ceftriaxon 2 g x 2 eller placeboinjeksjoner daglig i minimum ett år. Medikament og placebo ble gitt via sentralt venekateter, og behandlingen ble gjennomført i pasientens hjem. Primære endepunkter var overlevelse (målt som tid til død, trakeostomi eller oppstart av permanent respiratorbehandling) eller fysisk funksjonsnivå.

Resultater

Etter at alle var behandlet i minimum ett, år var det ingen forskjell i dødelighet mellom aktiv behandling og placebo. I fase 2-studien var det en tendens til lavere funksjonsfall i gruppen som fikk ceftriaxon sammenlignet med placebo. I fase 3 var det imidlertid ingen forskjell. Forekomsten av bivirkninger var høyere i ceftriaxongruppen. Alvorlig tilfeller av gallesteinssykdom ble påvist hos 12% i behandlingsgruppen, det var ingen tilfeller i placebogruppen.

Diskusjon

Det teoretiske grunnlaget for å gjennomføre denne store og svært krevende studien var absolutt tilstede. Studien hadde også tilstrekkelig statistisk styrke til at man nå kan sette en strek for videre forsøk med dette medikamentet. En viss usikkerhet er likevel fortsatt knyttet til glutamat-hypotesen, fordi det ikke var mulig å måle EAAT2 eller glutamat i synapsespaltene. Det er derfor en teoretisk mulighet for at manglende klinisk effekt skyldes at ceftriaxon ikke førte til ønsket senkning av glutamatkonsentrasjonen. Den endelige konklusjonen blir at det fortsatt er stort behov for forskning ved ALS.

Kilder

Referanser

  1. Cudkowicz ME, Titus S, Kearney M, et al. Safety and efficacy of ceftriaxone for amyotrophic lateral sclerosis: a mulit-stage, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014; 13: 1083-91.