- Vi burde nok snakket mer om ulikhetene

I artikkelen "Medisiner virker ulikt på kvinner og menn", sier Jeanette H. Magnus, som er rådgiver ved seksjon for lederskap ved Det medisinske fakultet ved Universitetet i Oslo, at hun mener medisiner bør merkes når effekten er ulik hos kvinner og menn, på samme måte i Norge som i USA.

NHI.no har tatt kontakt med Steinar Madsen, som er medisinsk fagdirektør i Statens Legemiddelverk, for å høre mer om disse ulikhetene, og hvor mye oppmerksomhet som blir viet temaet.

Ingen slik merking i Norge

-Er medisiner som brukes i Norge, merket på en slik måte at man som pasient selv kan lese at medisiner kan ha ulik effekt etter kjønn?

- Nei. Såvidt jeg vet har vi ingen legemidler i Norge som blir brukt av begge kjønn som er merket på en slik måte. Indirekte kan det være forskjeller som går på dosering etter kroppsvekt eller nyrefunksjon. I amerikanske preparatomtaler anbefales mindre doser for kvinner enn for menn ved legemidlet zolpidem. Den forskjellen ser vi ikke i Norge på dette legemidlet. Det burde kanskje vært en slik forskjell. Det er klart at kvinner ofte har kraftigere virkninger av legemidler. En viktig årsak er at kvinner er mindre enn menn, sier Madsen.

- Det er interessant at vi i Norge og Europa ikke skiller mellom doser som blir gitt til kvinner og menn, men at dette blir gjort i USA. Det snakkes veldig lite om dette. Jeg har tenkt på om dette temaet har berørt noen av kursene jeg har vært på i farmakologi, men jeg tror aldri jeg har hørt det nevnt. Vi burde nok snakket mer om dette og vært mer oppmerksomme på kvinner som får bivirkninger, sier Madsen.

Har sett eksempler i egen praksis

Madsen, som i tillegg til arbeidet i Legemiddelverket, er avtalespesialist i hjertesykdommer, har selv sett at kvinner og menn reagerer ulikt når han måler blodtrykk.

- I egen praksis kontrollerer jeg om det foreligger ortostatisk hypotensjon, som vil si at jeg måler blodtrykket når pasienten står. Det har vist seg at flere kvinner enn menn får blodtrykksfall ved denne testen. De får samme dose som menn. Et blodtrykksfall kan føre til svimmelhet, og svimmelhet kan føre til fall. Eldre som faller, kan skade seg stygt, så jeg tror vi kunne vært mer oppmerksomme på dette, sier Madsen.

Alder er viktig

Madsen mener at alder i kanskje enda høyere grad påvirker hvordan vi reagerer på medisiner.

- Ved bruk av benzodiazepiner anbefales det å redusere dosen etter 65 år, fordi nyrefunksjonen er svekket og legemidlene har lengre eller sterkere virkning. I de nye førerkortforskriftene ble det derfor foreslått å redusere maksimal tillatt dose til personer over 65 år, men dette ble ikke gjennomført fordi det kunne bli sett på som aldersdiskriminering. Å tilpasse doser etter alder, kjønn og nyrefunksjon er vi ikke gode nok på, sier Madsen.

Hvilke forskjeller kan man se mellom kjønnene der det er ulik effekt ved medisininntak?

- Det er først og fremst den doseavhengige virkningen av legemidlet. Dersom samme legemiddel blir gitt til menn og kvinner, vil kvinner få større effekt. Årsakene er mindre kroppsstørrelse, lavere nyrefunksjon, og andre forskjeller som nedbrytning av legemidlet, sier Madsen.

Nedbrytningstid

- Hvilken betydning kan det ha at nedbrytningstiden av medisiner er lengre hos kvinner enn menn?

- Det beroligende legemidlet diazepam har lengre virketid hos kvinner enn menn fordi nedbrytning og utskillelse tar lengre tid. Kvinner vil også få høyere konsentrasjon av legemiddelet umiddelbart etter at det er inntatt. I utgangspunktet vil konsentrasjonen bli mye høyere hos kvinnen, men samtidig vil det være lang nedbrytningstid. Eldre kvinner kan for eksempel ha effekt av diazepam i flere døgn. Dette kan medføre økt risiko for fall og skader. Derfor anbefales ikke medisinen til eldre i det hele tatt, sier Madsen.

Ideelt om dosering var tilpasset kjønn

- Stemmer det at paracetamol virker ulikt på kvinner og menn, og at nødvendig dose er ulik? 

- Menn skiller ut paracetamol fortere enn kvinner. Kvinner får også høyere konsentrasjon i blodet enn menn når de tar samme dose. Kvinner kunne derfor få samme virkning som menn av en litt lavere dose. Interessant nok ser det ut til at denne forskjellen blir mindre hvis kvinnen bruker p-piller som stimulerer mekanismen bak nedbrytning av paracetamol, sier Madsen.

- Hvordan velger man anbefalt dose i slike tilfeller?

- Hvordan man skal velge den beste dosen er det store problemet. Det er ingen forskjell i anbefalt dose i preparatomtalen for de vanlige legemidlene. Skal man da løse dette etter skipperskjønn, vil det noen ganger bli riktig dose, andre ganger kan det gi dårligere effekt. Det ideelle hadde vært om doseringsanbefalingene var tilpasset menn og kvinner, men jeg har ikke funnet noen eksempler på at dette blir gjort i Norge. I USA gir de konkret ulike anbefalinger på kun ett legemiddel så langt jeg har funnet ut, sier Madsen.

- Det har blitt stilt spørsmål ved om man gjør nok for å sørge for tilstrekkelig utprøving på kvinner i studier der legemidlers effekt blir undersøkt. Andelen kvinner i disse studiene øker, så situasjonen er bedre enn den var for 20-30 år siden. Den lave kvinneandelen vi så tidligere har mange grunner, blant annet at FDA utelukket kvinner i mange år. Siden 1990-tallet har det blitt både mer akseptert og ønsket med flere kvinner. I endel studier blir det fortsatt ikke inkludert kvinner. Dette skjer blant annet på grunn av bekymring for at kvinner skal bli gravide, og at legemidlet skal skade fosteret, noe som kan være reelle bekymringer. En grunn til at det har vært med få kvinner i utprøvingen av hjertemedisiner er at menn får hjertesykdom i yngre alder enn kvinner. Eldre pasienter bruker gjerne legemidler mot flere sykdommer og dermed kan resultatene bli vanskeligere å tolke. Et generelt problem med mange studier er at de ikke har med gamle nok deltagere. Gjennomgående er medisiner prøvd ut blant yngre grupper enn de som oftest rammes i praksis. Det er en helt klar sammenheng mellom alder og risiko for bivirkninger av legemidler, sier Madsen.

Redd for fosterskader

- Stemmer det at revmatisk sykdom oftest rammer kvinner, og at revmatiske medisiner først og fremst er utviklet for menn? Hvilken betydning kan dette ha?

- Det er korrekt at autoimmune sykdommer i mye større grad rammer kvinner enn menn, men i utprøving av moderne legemidler er kvinner godt representert. Der har bildet endret seg i de senere årene. Men menn har en tendens til å være overrepresentert i studier. Mange får leddgikt i ung alder, og man er fortsatt redd for at kvinner skal bli gravide og at fosteret skal få skader. I slike tilfeller har vi sett at legemiddelfirmaene får voldsomme erstatningskrav, sier Madsen.

- Må passe seg for skjev forskning

Madsen mener at noe av forskningen på eventuelle bivirkninger kan være trukket for langt, der forskere har trukket for bastante konklusjoner på dårlig grunnlag.

- På 1960- og 1970-tallet ble antihistaminet doksylamin brukt mot svangerskapskvalme. Dette hadde en veldig god effekt. Så begynte det å gå rykter om at legemidlet kunne gi fosterskader. Det kom søksmål mot firmaet, og selv om representanter for legemiddelmyndighetene uttalte at det ikke var tegn på at legemidlet hadde skadelig effekt, ble presset så stort at firmaet trakk legemidlet. Etterpå eksploderte det i innleggelser på amerikanske sykehus på grunn av svangerskapskvalme. Derfor må man også passe seg for skjev forskning på legemidler. Det er en skjevhet i hele dette bildet - det er for få studier som ikke viser noen risiko, som blir publisert, sier Madsen.

Vanskelig å ta hensyn til kjønn uten anbefalinger

-Tar leger og andre behandlere som skriver ut medisiner hensyn til kjønn når dose og type medisin velges? 

- Nei, det man gjør er å følge anbefalingene som blir gitt i preparatomtalen. Av og til bruker man skjønn, men dette er mer ut i fra erfaring. Mange leger tenker at en liten, eldre dame trenger mindre medisin enn en stor, kraftig mann. Som jeg pleier å si - i medisinen kan noe høres logisk ut, men det behøver ikke være riktig, sier Madsen.

Ønsker mer presis dosering

-Kan det ha betydning for den enkelte pasient at dette blir gjort?

- Ja, det tror jeg helt sikkert. Det er noe av det vi arbeider for, at dosering av legemidler skal bli mer presis. Det er flere veier dit. En av dem er farmakogenetikk der man undersøker den enkelte pasients evne til å bryte ned legemidler. Listene over legemidler der amerikanske legemiddelmyndigheter anbefaler farmakogenetiske undersøkelser blir lengre og lengre. Neste trinn er at leger får flere automatiske varsler i journalen, og at høyde, vekt og nyrefunksjon legges inn. Dette er under utvikling, og vil komme mer og mer. Et veldig interessant prosjekt er at man gjør en farmakogenetisk testing og legger dette inn i journalsystemet. Resultatene er individuelle, og hver enkelt persons resultater gjelder for resten av livet. Det vil si at de kan gjenbrukes hele tiden, sier Madsen.

Individuelle forskjeller

Individuelle forskjeller på effekt av visse legemidler, kan være store.

- Vi vet for eksempel at det smertestillende midlet kodein, som omdannes til morfin i kroppen, har liten eller ingen effekt hos ti prosent av den norske befolkningen. Hos to prosent er det motsatt - de har ultrahurtig omdannelse til morfin, og dermed en betydelig økt effekt av kodein, sier Madsen.

- På lang sikt tror jeg det vil bli mer farmakogenetisk testing, og at det å legge dette inn i journalsystemet kan hjelpe leger å velge en best mulig dose, sier Madsen.