Tilstand

Kabuki syndrom

Temaside om Korona

Sammendrag

  • Definisjon:Kabuki syndrom er en medfødt tilstand som gir et karakteristisk utseende, forsinket utvikling og ulike typer misdannelser. En mutasjon i genet KMT2D på kromosom 12 er påvist hos over 50%. Mutasjonen skyldes som regel en spontan mutasjon, ikke arv
  • Forekomst:Forekomsten er beregnet til 1 pr 32000. Dette tilsvarer ca to tilfeller i Norge per år. Begge kjønn rammes like hyppig
  • Symptomer:Graden av symptomer varierer mye. En forsinket utvikling og et useende som minner om japanske kabuki-skuespillere er typisk. Et nedsatt immunforsvar er vanlig, noe som gir hyppige betennelser av ulike slag
  • Funn:Kliniske diagnosekriterier foreligger ikke, men disse fem funnene er sentrale for diagnosen: typiske ansiktstrekk, redusert vekst, skjelettforandringer, permanente føtale fingertupper, redusert intellekt
  • Diagnostikk:Molekylære analyser kan bekrefte diagnosen. Over halvparten har genfeil det kan testes for. Adekvate undersøkelser for å avdekke typiske organsvikter (f.eks. hjertefeil)
  • Behandling:Symptomstyrt behandling, årsaksrettet behandling eksisterer ikke. Et behandlingsteam som inkluderer ernæringsfysiolog, fysioterapeut, ergoterapeut, spesialpedagog og logoped er ofte nødvendig. Spesialpedagogiske tiltak. Ekstra oppfølging med tanke på tenner
  • Frambu er kompetansesenter ved Kabuki syndrom. Her er en lenke til deres omtale av sykdommen

Kjerneopplysninger

Definisjon

  • Kabuki syndrom er en medfødt lidelse som synes å være forårsaket av en tilfeldighet (spontan mutasjon) i arveanlegget
    • Mennesker med Kabuki syndrom (KS) kan føre tilstanden videre som arv
  • Syndromet preges av strukturelle misdannelser og lærevansker, evt. mild mental retardasjon
  • Molekylære analyser kan bekrefte diagnosen. Klinisk stilles diagnosen gjennom påvisning av fem karakteristiske tegn:
    • Påfallende ansiktstrekk
    • Skjelett-malformasjon
    • Forandringer i hudmønster
    • Lærevansker, evt. mild til moderat mental retardasjon
    • Veksthemming

Synonymer

  • KS
  • Kabuki make-up syndrome
  • Niikawa-Kuroki syndrom

Forekomst

  • Forekomsten (prevalens) i Japan er anslått til å være 1 av 32 0001
  • Det er beskrevet i overkant av 300 tilfeller i litteraturen, og tilstanden forekommer i alle deler av verden
  • Hyppigheten i Skandinavia er ukjent, men det er mye som tyder på at tallene fra Japan kan overføres til den øvrige verden2
    • Dette innebærer at det fødes to barn hvert år med Kabuki syndrom i Norge
  • Tilstanden er like vanlig blant gutter som blant jenter1

Årsak

  • Mutasjoner i genet KMT2D (tidligere kalt MLL2) på kromosom 12 (12q12 - q14) er påvist hos over halvparten av alle med de beskrevne karakteristiske trekk3-4
    • Hos et fåtall personer finnes mutasjonen i et annet gen (KDM6A) på X-kromosomet (Xp11.3)
  • Enda uidentifiserte gen kan også være årsak til Kabuki, ettersom det fortsatt er ca 1/4 av tilfellene som ikke kan påvise mutasjon i de to kjente genene
  • Syndromet synes å skyldes en spontan mutasjon, men autosomal dominant arvegang er sannsynlig ved videreføring av arvestoffet5

Tilstander som kan forveksles med Kabuki syndrom

  • DiGeorges syndrom
  • Weaver syndrom
  • Van der Woude's syndrom
  • Rubinstein-Taybi syndrom
  • Fryns syndrom
  • FG syndrom
  • Cohens syndrom
  • CHARGE-syndrom
  • Noonans syndrom
  • Turner syndrom NEL/NHI.no

Diagnosen

Generelt om diagnosen

  • Kabuki syndrom er en diagnose det er viktig å tenke på for barn med påfallende ansiktstrekk, lærevansker og forsinkelser i psykomotorisk utvikling
  • Diagnosen kan påvises i en mutasjon i KMT2D eller KDM6A genet, men et negativt analyseresultat utelukker ikke diagnosen
  • Når diagnosen er stilt kan det være behov for spesialister innen en rekke ulike medisinske felt. Som regel dirigeres dette av en barnelege. Det vil også være behov for hjelp fra barnepsykiatrien som i tillegg kan bidra med ergoterapeut, sosionom, logoped, psykolog, fysioterapeut og spesialpedagog

Typiske tegn

  • Syndromet ble første gang beskrevet i 1981 av japanerene Yoshikazu Kuroki og Norio Niikawa6
    • Utseende minner om ansiktstrekkene hos sminkede skuespillere i den tradisjonelle japanske teaterformen kabuki, derav navnet
  • Det finnes ennå ikke (2014) noen test som kan bekrefte diagnosen. Klinisk stilles diagnosen gjennom påvisning av fem karakteristiske tegn:
    • Påfallende ansiktstrekk sees hos 100%, men de kan være vanskelig å påvise før i 2-4 års alderen
      • Hengende øyelokk (ptose)
      • Buede øyebryn hvor ytterste 1/3 av øyebrynet er mindre tett
      • Nedoverpekende nesetipp
      • Store og litt utstående ører ("kopp-formede")
        • Fordypninger i det ytre ørets struktur ("ear pits") sees hos omtrent 20%2
    • Skjelett misdannelser
      • Skjevheter i ryggraden (skoliose - NEL/NHI.no)
      • Deformitet i ryggvirvlene
      • Uvanlig kort lillefinger (brakydaktyli V)
      • Utviklingsforstyrrelser av ansikt-/skalleskjelett
      • Hyperbeveglige ledd. Skuldre, knær og hofter har lett for å gå ut av ledd
      • Åpen leppe-ganespalte sees hos omtrent 30%, mens høy ganebue sees hos opptil 2/3 av alle med diagnosen2
    • Avvik i hudmønsteret (dermatoglyfiske forandringer)
      • Store fingerputer
      • Forandret furemønster i håndflatene/fingeravtrykk
    • Lærevansker, evt. mild til moderat mental retardasjon
    • Normal fostervekst, men veksthemming etter fødselen
      • Det er ikke uvanlig at pasienter med KS ligger 2 eller flere standarddeviasjoner under normalen på vekstskjema2
  • Andre, men mindre vanlige, trekk som kan forekomme ved Kabuki syndrom:
    • Misdannelser i innvollene
    • Fortidlig brystdannelser hos jenter
    • Lav beskyttelse mot infeksjoner
    • Muskelslapphet og hypermobile ledd
    • Problemer knyttet til matinntak
    • Lite hode

Undersøkelsen2

Vekst og næringsopptak

  • Bruk percentilskjema for å overvåke høyde, vekt og hodeomkrets

Nevrologi

  • Vurder evt. hypotoni og epilepsi

Øret og hørsel

  • Økt forekomst av mellomørebetennelse

Munnhule

  • Sjekk gane og ganehvelving. Leppeganespalte sees hos 1/3 av pasientene mens høy ganehvelving sees hos omtrent 2/32
  • Tannlegevurdering i småbarnsalderen
    • For få og for små tenner er forholdsvis vanlig, og man ser ofte god avstand mellom tennene
    • Liten tannbue og bitt-problematikk forekommer. Noen utvikler tenner (særlig fortenner) med uvanlig fasong

Øyne og syn

  • Øyeundersøkelse hos øyelege ved diagnosetidspunktet
    • Opp til halvparten av alle med diagnosen har avvik fra normale øyefunn
    • De vanligste øye-funnene inkluderer ptose, skjeling og blå sklera ("det hvite i øyet"). Skjeldnere sees brytningsfeil, grå stær, forsinket synsmodning og nystagmus (ufrivillige rytmiske øyebevegelser) samt andre former for synsproblematikk

Hjerte-/kar

  • Ekkokardiogram ved diagnosetidspunktet
    • Inntil halvparten av barn med denne diagnosen har medfødte hjertefeil1,7. Koarktasjon av hovedpulsåren, ventrikkelseptumdefekt (VSD) og atrieseptumdefekt (ASD) er de vanligste feilene

Luftveisproblematikk

  • Uvanlig, men vurder muligheten for søvnapné
  • Mellomgulvsproblematikk (diafragma) er ikke uvanlig8

Nyre og urinveier

  • Ultralyd-undersøkelse bør gjøres ved diagnosetidspunktet
    • Unormal lokalisasjon av nyrene, hydronefrose (NEL/NHI.no) og andre nyre-/urinveisdefekter sees hos omtrant 25% av de med KS2
  • Utelukk retinerte testikler
  • Liten penis og feilplasert munning (hypospadi - NEL/NHI.no) for urinrøret forekommer også

Mage/tarm

  • Grundig nyfødtundersøkelse mtp. misdannelser i fordøyelsessystemet
  • Brokk forkommer hos 10%2
  • Øvrig mage/tarmproblematikk sees sjeldent ved KS, kanskje hos 5%2
    • Anale/rektale plager er vanligst (fistler, analatresi analåpningen plassert uvanlig langt framme)

Muskel/skjelett

  • Røntgen av ryggraden ved diagnosetidspunktet
  • Vær våken på evt. skolioseutvikling (skjev rygg)
  • Lite hode (microcephali) er inntil 10 ganger vanligere blant ikke-japanske pasienter med diagnosen, dette sees hos opptil 60% av pasientene utenfor Japan
    • Hodestørrelsen synes ikke å spille noen rolle for mental utvikling9

Hormonsystem

  • Tidlig brystutviklinger vanlig, og dette behøver ingen større utredning
    • Selv gutter med tilstanden kan utvikle bryster, men dette går som regel tilbake av seg selv
  • Ved andre tegn til tidlig pubertetsutvikling kan ytterligere utredning være nødvendig. Et økt nivå av hormonet FSH er trolig bakenforliggende årsak2
  • Sjeldnere hormonelle avvik omfatter veksthormonmangel, lavt blodsukker og eventuelt insulin-krevende diabetes, samt medfødt lavt stoffskifte

Blodsystem og immunforsvar

  • Vurder henvisning til barnelege/immunolog ved hyppige behandlingstrengende øvre luftveisinfeksjoner
    • Omtrent 60% av de med KS rapporteres å ha en økt infeksjonsfrekvens10-11
    • KS er forbundet med hypogammaglobulinemi og det er en overhyppighet av autoimmune sykdommer som bl.a. ITP, autoimmun hemolytisk anemi og polycytemi

Utvikling og adferd

  • Vurder i forhold til utviklingsmessige milepæler
    • De fleste med KS har lærevansker og eventuelt mental retardasjon, men det er vanskelig å forutse graden av disse problemene i tidlig alder. Nyere studier antyder at 1 av 6 utvikler normal IQ1
  • Barn med KS har ofte forsinket språkutvikling samt artikulasjonsproblemer
    • Hørselproblematikk, hypotoni, dårlig koordineringsevne og avvik i ansiktsskjelettet er alle faktorer som kan bidra til dette
    • "Barnerøst" som voksen
  • Barnepsykiatrisk vurdering hos alle barn med læringsproblemer
  • Typisk adferd omfatter12
    • Unnviker øyekontakt
    • Autistiske trekk
    • Engstelse
    • Vanskelig å vente på tur
    • Snakker til seg selv
    • Oppmerksomhetsforstyrrelser
    • Vanskelig for å forstå hva som er sosialt akseptabelt
    • Overfølsom for lyd, lukt, synsinntrykk, smak og konsistens på mat
    • Svært glad i musikk
    • Godt langtidsminne

Særlige behov og tiltak

Forsinket vekst og ernæringproblematikk

  • Vurder henvisning til endokrinolog (bl. a. veksthormon-vurdering)
  • Gastroøsofagal refluks, PH-måling ved mistanke
  • Suge- svelgeproblematikk, vurder bariumunderrsøkelse
  • Mange vil ha hjelp av mating gjennom nesesonde i kortere eller lengre tid. Vurder ernæringstube (PEG-sonde) hos de med alvorlig ernæringsproblematikk
  • Vurder behov for ernæringsfysiolog ved overvekt i barn-/ungdomsperioden

Nevrologi

  • Barnet bør følges opp av en lege med kunnskap om barnenevrologi da det som regel har forsinket utvikling på flere områder
  • Vurder hypotoni og evt. epilepsi (NEL/NHI.no)
    • Epilepsi sees hos mellom 10-39% av de med diagnosen7,11, de fleste utvikler en variant som er forholdsvis enkel å behandle13
    • Epilepsi ved KS utvikler seg i løpet av de 12 første leveår13

Hørsel

  • Personer med KS har ofte en overhyppighet av mellomørebetennelse, og oftere behov for dren
  • Test hørsel regelmessig, hørselstap av sensorisk eller nevrogen type forekommer hos 20-30%2
    • Anatomiske forhold som leppe-ganespalte og øretrompet-problematikk kan noen ganger gi hørselsproblematikk

Syn

  • Problemer knyttet til syn sees hos vel halvparten2
    • Årlig vurdering av syn anbefales
    • All synsproblematikk bør følges av en erfaren barne-oftalmolog
  • Noen barn sover med halvåpne øyne, noe som kan gi uttørkningsproblematikk
    • Reager ved ofte røde øyne ved oppvåkning

Munn og tannstell

  • Leppe-ganespalte sees hos omtrent 1/32 og høy ganehvelving sees hos 2/3
  • Vurder henvisning til tannhelsetjenesten for oppfølging
    • Feilstillinger og unormal tannfasong, manglende tannanlegg og bittproblematikk er vanlig
  • Nedsatt muskeltonus kan bidra til nedsatt sugeevne og dårlig matinntak, dårlig mimikk og utydlig tale. Logoped-hjelp vil være nyttig.

Hjertet og respirasjon

  • Ekkokardiogram bør innhentes når diagnosen er stilt
    • Medfødte hjertefeil forekommer trolig hos 40-50% av de med KS1,14
    • Koarktasjon av aorta (Norsk Elektronisk Legehåndbok/NHI.no) er den vanligste hjertedeformiteten hos denne gruppen, denne hjertefeilen sees særlig hos gutter med KS2
    • Foruten koarktasjon av aorta er VSD og ASD (Norsk Elektronisk Legehåndbok/NHI.no) de hyppigste medfødte hjertefeil hos denne gruppen2
  • KS synes i liten grad å være preget av luftveisproblematikk2
    • Gjentatte lungebetennelser er det vanligste problemet, men dette er ofte knyttet til et dårlig fungerende immunsystem (omtalt under)
    • Problemer knyttet til mellomgulvet (m. diafragma) sees hos noen få
  • Kirurgi kan være nødvendig ved diagnosen obstruktiv søvnapné (Norsk Elektronisk Legehåndbok/NHI.no)

Mage/tarm

  • Håndteres i forhold til eventuelle funn
  • Gulsott er vanlig hos nyfødte

Nyrer og urinveier

  • Ultralyd av nyrer og urinveier bør gjøres når diagnosen er stilt
  • Kontroller at testiklene er på plass hos guttebarn, testisretensjon sees hos ca. 25% (Norsk Elektronisk Legehåndbok/NHI.no)2

Muskel/skjelett

  • Ett av kriteriene for diagnosen. Problemer knyttet til dette håndteres på vanlig vis.
    • Skoliose og deformitet i skjelettsystemet er ikke uvanlig. Henvis til ortoped ved hyppige dislokasjoner av ledd eller skjelett-deformiteter
    • Barn behandlet for hofteproblematikk bør følges i minst 18 månder for å se at hoften har en normal utvikling

Blodsystem og immunforsvar

  • Ved unormalt hyppige infeksjoner bør immunoglobulin-nivået kontrolleres. Vurding fra immunolog ved unormale immunoglobulin-nivå, ITP eller autoimmun hemolytisk anemi

Utvikling og adferd

  • Registrer vekst og utvikling
  • Læringsvansker bør følges opp ved hjelp av tilrettelagte læringsprogram og hjelpemiddel. Denne oppfølgingen bør startes allerede i spedbarnsalderen
  • Ved slappe muskler (hypotoni) og nedsatt evne til å utføre lærte bevegelser (dyspraksi) kan fysioterapi være nyttig
  • Ved dårlig uttale av ord og språkproblematikk kan logoped være til hjelp
  • Barn med treg vekst i barneårene har økt risiko for å utvikle overvekt i tenårene

Psykososialt

  • Barnepsykiatren bør vurdere barn som har læringsproblemer
    • Barn med KS synes å ha gode sosiale egenskaper, men har ofte problemer med øyekontakt9
    • Disse barna er ofte litt engstelige, og har et større behov for å vite hva som skal skje
    • Mange barn med KS synes å ha godt langtidsminne, særlig med tanke på gjenkjenning av ansikt, musikk og tekster, hendelser og datoer2
    • Matematikk er ofte et vanskelig fag for denne gruppen12
    • Musikk kan være et godt hjelpemiddel i læringsprosessen2

Prognose

  • Om evt. medfødte strukturelle avvik blir rettet opp, synes overlevelsen for de med KS å være normal. Diagnosen ikke er forbundet med noen alvorlige medisinske komplikasjoner
  • Det er ikke økt risiko for å få flere barn med denne diagnosen hos foreldre som ikke selv har diagnosen
    • Dersom en av foreldrene har syndromet, er sjansen 50% for at man skal få barn med diagnosen (autosomal dominant arvegang)

Andre informasjonskilder

  • Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser
    • Sjeldentelefonen: 800 41 710
  • Frambu er et landsdekkende informasjons- og kompetansesenter for sjeldne funksjonshemninger
  • Center for Små Handicapgrupper
  • Norsk Craniofacial Forening
  • TAKO-senteret
    • TAKO-senteret ved Lovisenberg Diakonale Sykehus, består av et nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser, og en sykehustannklinikk som tar imot medisinske risikopasienter og personer med rus og psykiatri diagnose
    • Tlf. 23 22 59 39, Faks: 23 22 59 48
    • http://www.tako.no
  • Sosialstyrelsen i Sverige omtaler tilstanden
  • Kabuki Syndrome Network (KSN)

Kilder

Referanser

  1. Matsumoto N, Niikawa N. Kabuki make-up syndrome: A review. Am J Med Genet2003;117:57-65 PubMed
  2. Adam MP, Hudkins L. Kabuki syndrome: a review. Clin Genet 2004; 67: 209-19. PubMed
  3. Cheon CK, Sohn YB, Ko JM, et al. Identification of KMT2D and KDM6A mutations by exome sequencing in Korean patients with Kabuki syndrome. J Hum Genet 2014; 59: 321-5. pmid:24739679 PubMed
  4. Dentici ML, Di Pede A, Lepri FR, et al. Kabuki syndrome: clinical and molecular diagnosis in the first year of life. Arch Dis Child 2015; 100: 158-64. pmid:25281733 PubMed
  5. Petersen RB, Lindholm P, Bonde CT. Kabukisyndrom. Ukeskr Læger 2010; 172/18: 1384-5.
  6. Niikawa N, Matsuura N. Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr 1981: 99: 565–569.
  7. Kawame H, Hannibal C,Hudgins L et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. J Pediatr 1999; 134: 480-85. PubMed
  8. Donadio A, Garavelli L, Banchini G et al. Kabuki syndrome and diaphragmatic defects: a frequent association in non-Asian patients? Am J Med Genet 2000: 91: 164–165.
  9. White SM, Thompson EM, Kidd A et al. Growth, behavior , and clinical findings in 27 patients with Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am J Med Genet 2004; 127: 118-27. PubMed
  10. Niikawa N, Kuroki Y, Kajii T et al. Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome: a study of 62 patients. Am J Med Genet 1988; 31: 565-89. PubMed
  11. Schrander-Stumpel C, Meinecke P, wilson G et al. The Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome: further delineation of the phenotype in 29 non-Japanese patients. Eur J Pediatr 1994; 153: 438-45. PubMed
  12. Ågrenska: Kabuki syndrom Nyhetsbrev 282. Besøkt juni 2010. www.agrenska.org
  13. Ogawa A, Yasumoto S, Tomoda Y et al. Favorable seizure outcome in Kabuki make-up syndrome associated with epilepsy. J Child Neurol 2003; 18: 549-51. PubMed
  14. Kawame H, Hannibal C, Hudkins L et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. J Pediatr 1999; 134: 480-5. PubMed

Fagmedarbeidere

  • Tor André Johannessen, lege, redaksjonskomité Norsk Elektronisk Legehåndbok