CAR-T immunterapi

Hva er immunsystemet?

Immunsystemet består av spesielle organer, vevstyper, proteiner og celler som beskytter kroppen vår mot bakterier, virus, sopp og infeksjoner. Immunsystemet jobber kontinuerlig for å holde uønskede "inntrengere" på avstand. Det gjelder også kreftceller.

Immunsystemet har sitt utspring i det som kalles lymfeorganene. Lymfesystemet består av lymfeårer, lymfeknuter, milten og annet lymfevev i ulike organer. Det er en bestemt type hvite blodceller (lymfocyttene) som er nøkkeloperatørene i immunsystemet vårt. Lymfocyttene blir produsert i beinmargen, men de vokser, utvikles og har viktige funksjoner i lymfeorganene. Lymfocyttene reiser gjennom kroppen i blodårene og lymfesystemet. Noen lymfocytter blir såkalte B-celler, andre blir T-celler.

B-cellene er på konstant leting etter antigen (fremmed vev, inntrengere, f.eks. et virus) som de kan oppdage. Dersom B-cellene finner et fremmed antigen, utløses et signal som aktiverer T-cellene.

T-cellene dreper infeksiøse mikroorganismer (bakterier, virus). T-cellene frigjør også kjemikalier, kalt lymfokiner som utløser en immunreaksjon som blant annet skal bekjempe kreft eller virus. Det er flere typer T-celler. En av dem har som hovedoppgave å hjelpe til å aktivere B-cellene. En annen type T-celler er spesialisert i å angripe celler i kroppen som er infisert av virus og noen ganger av bakterier. T-cellene kan også angripe kreftceller. 

Immunreseptorer og fremmede antigener

Immunsystemet gjenkjenner fremmede stoffer i kroppen ved å finne antigener på overflaten av disse mikroorganismene eller kreftceller. T-cellene har egne proteiner kalt reseptorer som fester seg til fremmede antigener og hjelper til med å aktivere immunsystemet for å ødelegge det fremmede stoffet.

Forholdet mellom antigener og immunreseptorer er som en lås og nøkkel. Akkurat som en lås kun kan åpnes med riktig nøkkel, har hvert fremmed antigen en unik immunreseptor som kan binde seg til den.

Kreftceller har også antigener, men hvis immuncellene dine ikke har de riktige reseptorene, kan de ikke feste seg til antigenene og bidra til å ødelegge kreftcellene.

Hva er CAR-T celler?

CAR-T-celleterapi er en måte å få T-celler til å bekjempe kreftsykdom på ved å endre cellene i laboratoriet slik at de kan finne og ødelegge kreftceller. CAR-T-celleterapi blir også noen ganger omtalt som en type cellebasert genterapi, fordi den innebærer å endre genene inne i T-cellene for å hjelpe dem å angripe kreftcellene. Denne typen behandling kan være svært nyttig for å behandle noen typer kreft, når andre behandlinger ikke lenger virker.

CAR-T-celler lages ved å høste immunceller (T-celler) fra mennesker med sykdommer. Cellene blir deretter redigert, det legges til et gen, i et laboratorium for å produsere proteiner som kalles kimære antigenreseptorer (chimeric antigen receptors, CAR). Denne endringen gjør T-cellene i stand til å angripe et spesifikt kreftcelleantigen. Når CAR-T-celler blir ført tilbake i blodet til personen de kom fra, oppsøker de og ødelegger målet sitt. Det beskrives som en hær med kreftspisende celler. De finner kreftcellene og lar stort sett friske celler være i fred.

Siden ulike kreftformer har forskjellige antigener, er hver CAR laget for et spesifikt kreftantigen. For eksempel, i visse typer leukemi eller lymfom, har kreftcellene et antigen kalt CD19. Mange av CAR-T-celleterapiene som behandler disse kreftformene, er laget for å feste seg til CD19-antigenet og vil ikke fungere for en krefttype som ikke har CD19-antigenet.

Behandlingen er svært kostbar. Beslutningsforum godkjente i oktober 2022 etter flere år med gjentatte vurderinger å innføre CD19 rettet CAR-T behandling i Norge. Behandlingen tilbys ved Oslo Universitetssykehus for hele landet, men gis foreløpig kun mot noen få krefttyper (desember 2024).

CAR-T-celleterapi

Prosessen med å klargjøre for CAR-T-celleterapi kan ta flere uker. Genmodifiseringen skreddersys for hver enkelt pasient.

Først fjernes hvite blodceller (som inkluderer T-celler) fra pasientens blod ved å bruke en prosedyre som kalles leukaferese. Under denne prosedyren ligger pasientene vanligvis i sengen eller sitter i en lenestol. To intravenøse tilkoblinger er nødvendig fordi blod fjernes gjennom den ene tilkoblingen, de hvite blodcellene skilles ut, og deretter føres blodet tilbake i kroppen gjennom den andre tilkoblingen. Hele prosedyren tar 2 til 3 timer.

Etter at de hvite cellene er fjernet, separeres T-cellene i laboratoriet og endres ved å legge til genet for den spesifikke kimære antigenreseptoren (CAR) som finnes på kreftcellene. Dette gjør dem til CAR T-celler. Disse cellene blir deretter dyrket og mangedoblet i laboratoriet. Det kan ta flere uker å lage det store antallet CAR-T-celler som trengs for denne behandlingen.

Når nok CAR T-celler er laget, vil de bli gitt tilbake til pasienten. Hvis alt fungerer som det skal, vil CAR-T-cellene fortsette å formere seg i pasientens kropp.

Det er utviklet en rekke CAR-T-celleterapier, men for øyeblikket (desember 2024) er kun én godkjent i Norge. Behandlingen gir per i dag kun ved blodkreftsykdommer og lymfekreft, særlig mot aggressive lymfomer. CAR-T-celleterapi gis vanligvis først etter at andre typer behandling er prøvd, men uten effekt.

Bivirkninger av CAR-T-celleterapi

CAR T-celleterapi kan være svært effektiv mot enkelte kreftformer, men behandlingen kan også noen ganger forårsake alvorlige eller til og med livstruende bivirkninger. På grunn av dette er behandlingen i Norge sentralisert til Oslo Universitetssykehus som har kompetanse i slik behandling, og der pasienter må følges nøye i flere uker etter å ha fått CAR-T-cellene.

Vesentlige bivirkninger i fasen tett etter reinfusjon er såkalt cytokin frigjøringssyndrom ("cytokine release syndrome") og nevologiske bivirkninger ("immune cell associated neurological symptoms"). Disse opptrer vanligst i løpet av de første 14 dagene og pasienten vil være på sykehus eller hotell i denne perioden. Pasienten vil følges ved OUS frem til 30 dager etter behandling.

Symptomer på cytokin frigjøringssyndrom kan være høy feber og frysninger; pustevansker; alvorlig kvalme, oppkast og/eller diaré; svimmelhet; hodepine; rask puls; betydelig slitenhet; muskel- og/eller leddsmerter. En trøst kan være at slike symptomer kan tas som tegn på at CAR-T-cellene nå angriper kreftsykdommen.

Nevrologiske bivirkninger kan være hodepine; bevissthetsendringer; forvirring eller agitasjon; kramper; skjelvinger; talevansker; balanseproblemer. Voksne pasienter bør derfor ikke kjøre bil eller operere større maskiner i den nærmeste tiden etter behandlingen.

Vesentlige bivirkninger å følge med på etter behandling er vedvarende lavt antall hvite blodceller (cytopeni), immunglobulinmangel og infeksjonstendens.

Fremtiden med CAR-T-celleterapi

Forskning på CAR-T-celler fortsetter i et raskt tempo, inkludert hundrevis av pågående kliniske studier. Denne forskningen skyldes at forskere har identifisert ytterligere antigener på kreftceller som kan være gode mål for CAR-T-celler. Foreløpig har det imidlertid ikke lyktes å utvikle CAR-T-celleterapier mot solide svulster i for eksempel hjernen, brystene, nyrene. Noe av forklaringen på dette er at solide svulster av samme type kan være molekylært forskjellige fra pasient til pasient- ja, endog hos den samme pasienten.

Forskere har også begynt å tenke nytt når det gjelder kilden til immunceller for CAR-T-celleterapier – ved å bruke T-celler samlet ikke fra pasienter, men fra friske givere. Målet er å utvikle CAR-T-celleterapier som "hyllevare", noe som vil gjøre de umiddelbart tilgjengelige for bruk i stedet for å måtte produseres for hver pasient.

Det er også studier som tyder på at CAR-T-celleterapi kan være minst like effektiv som primærbehandling, og i fremtiden ikke bare som tredjelinjebehandling.