Hvorfor dengue er verre andre gang

Denguefeber spres når en person blir stukket av en infisert hunnmygg av slekten Aedes. Virussykdommen tar livet av rundt 40 000 mennesker hvert år, og opptil 400 millioner blir smittet årlig. Selv om de fleste voksne overlever det første møtet med sykdommen, utvikler personer som blir smittet pånytt av en annen variant av dengueviruset, ofte mer alvorlige symptomer.

Det er uklart hvorfor de sekundære infeksjonene oppstår. En teori går ut på at immunforsvaret, når det møter en annen variant av dengueviruset, tar i bruk antistoffer som opprinnelig ble dannet mot en tidligere variant man har vært utsatt for. Disse antistoffene er ikke like effektive mot den nye varianten, noe som kan føre til at den smittede opplever alvorligere symptomer. Senere infeksjoner med andre varianter av dengueviruset ser ikke ut til å utløse den samme immunresponsen.

Dette uvanlige fenomenet har komplisert utviklingen av en vaksine mot denguefeber. En studie der 45 personer ble eksponert for en modifisert, mild variant av dengueviruset, er nå i ferd med å avdekke de immunologiske mekanismene bak sykdommens «andre bølge» – ifølge en studie publisert i Science Translational Medicine¹. Det er Nature News som melder dette².

Selv om denguefeber er definert som en tropesykdom, gjør klimaendringene at utbredelsen av viruset øker og blant annet er i ferd med å kunne få fotfeste i sørlige Europa. Formålet med den aktuelle studien var å forstå biologien bak dengue-virusets infeksjonsmønster for å kunne hjelpe forskere med å utvikle bedre vaksiner. 

En del av problemet med eksisterende denguevaksiner er at selve vaksineringen kan utløse sekundære infeksjoner.

I den aktuelle studien deltok 45 friske personer. De ble inndelt i tre grupper: 

• de som aldri hadde blitt smittet med dengue;
• de som hadde blitt smittet av én denguevirusstamme;
• de som hadde blitt smittet av flere denguestammer.

Forskerne utsatte deretter alle deltakerne for en svekket versjon av DENV-3 (én av virusets fire stammer) og sammenlignet immunresponsen deres ved hjelp av prøver fra blod og lymfeknuter.

Deltakere som hadde hatt én tidligere infeksjon, opplevd betydelig høyere virusmengder (viremi) i blodet. Forfatterne forklarer dette med at disse personene hadde antistoffer fra sin første infeksjon som ikke klarte å nøytralisere DENV3-viruset ordentlig, men i stedet "åpnet" cellene og forsterket virusets replikasjon. Det førte til forsinket aktivering av inflammasjonsprosessen og avtakende mengder CD8+ T-celler og beskyttende antistoffer.

Testpersoner med flere tidligere infeksjoner hadde en langt mer balansert og beskyttet immunrespons. Disse personene hadde bredere antistoffsvar. De eksisterende antistoffene bidro til en tidlig utskillelse av interferon og en kontrollert immunaktivering, noe som forhindret uhemmet virusreplikasjon og la til rette for utviklingen av robuste, varige B- og T-celle-responser uten skadelig hyperinflammasjon.

Deltakerne uten forhåndsimmunitet utviklet en klassisk primærinfeksjon. De hadde lavere viremi og færre kliniske symptomer sammenlignet med gruppen som opplevde sekundær infeksjon, ettersom de mange antistoffene som feilaktig hjelper viruset inn i vertscellene. De utviklet nøytraliserende antistoffer og T-celle-responser for første gang, men i mindre grad enn det boostede immunsvaret man så hos de med flere tidligere dengueinfeksjoner.

Forfatterne forklarer at kvaliteten og sammensetningen av personens baseline-antistoffer ved studiens start bestemmer utfallet. Hvis forhåndsimmuniteten domineres av antistoffer som fremmer celleopptak (sekundærinfeksjon), blir immunresponsen forsinket og dysregulert. Hvis immunhistorien derimot har etterlatt brede antistoffer etter flere dengueinfeksjoner, oppnår kroppen enten kontrollert virusreplikasjon eller fullstendig sterilt forsvar.

Personer hvis immunsystem reagerte mer avmålt på infeksjon, hadde høyere nivåer av visse antistoffer; dette tyder på at disse molekylene kan brukes som biomarkører for å vurdere en persons immunitetsnivå mot dengue, noe som kan være viktig i evalueringen av nye vaksiner mot sykdommen.