Hvorfor oppstår Huntingtons sykdom så sent?

Svaret ligger i en defekt DNA-reparasjonsmekanisme i nevroner som over tid øker i omfang til antall feil når en kritisk terskel og nevronene begynner å dø. Det viser en studie publisert i tidsskriftet Cell i januar 2025¹ og som formidles i en nyhetsartikkel i Nature News².

Huntingtons sykdom er en dominant arvelig tilstand med progredierende degenerasjon i sentralnervesystemet³. Sykdommen er karakterisert ved ufrivillige bevegelser, særlig korea, personlighetsforandringer og frontalt preget demens. Korea betyr ufrivillige, uregelmessige, hurtige, asymmetriske og kortvarige bevegelser av ekstremitetene.

Huntingtons sykdom debuterer oftest i 30-40 års alder, men start senere i livet er ikke sjelden. Sykdommen kan også debutere før 20 års alder.

Huntingtons sykdom er en uhelbredelig og dødelig sykdom som skyldes en arvelig mutasjon i en allel av HTT-genet, der en sekvens av 3 DNA-baser, C, A og G, gjentas minst 36 ganger (CAG-repetisjoner). Gentesting med undersøkelse av DNA fra en enkel blodprøve kan med sikkerhet avgjøre om en person har, eller vil få, Huntingtons sykdom.

Forskere har gransket CAG-profilene til nevronene i spesifikke hjerneregioner til seks personer som døde av Huntingtons sykdom og som donerte sine kropper til forskning¹. De utviklet en teknikk som kunne bestemme hvor mange CAG-repetisjoner som hadde samlet seg i en enkelt cellekjerne. Undersøkelser viste at antall CAG-repetisjoner i de fleste nevroner var ikke langt unna hvor mange de ble født med, men spesifikke nevroner antatt å være de første som døde i forløpet av Huntingtons sykdom (såkalte striatale projeksjonsnevroner), hadde akkumulert mange flere repetisjoner ved dødstidspunktet. Opptil 98 prosent hadde samlet 60–73 CAG-er, og noen få hadde hundrevis.

Nevroner som hadde akkumulert mer enn 150 CAGs, endret seg drastisk og begynte å aktivere andre gener, blant annet gener som fremmer celledød. Kort tid etter dør disse nevronene.

Ved å modellere sykdomsprogresjonen fant forskerne at striatale projeksjonsnevroner bruker flere tiår på sakte å akkumulere CAG-er - det kan ta opptil 50 år for dem å legge til 20 ekstra CAG-er. Men den prosessen akselererer etter hvert som de får flere CAG-er, til de når terskelen på 150 repetisjoner. I omtrent 95 prosent av et nevrons liv har ikke HTT-genet en toksisk effekt, noe som forklarer hvorfor det tar så lang tid før mennesker med sykdommen viser symptomer. Nevronene virker friske helt til de treffer 150-CAG-terskelen.

Hva kan dette ha å si for behandlingen av Huntingtons sykdom? Forskerne mener at behandlinger som blokkerer disse CAG-akkumuleringene, kan bidra til å forsinke symptomene. Det er imidlertid nødvendig at disse behandlingene starter så tidlig som mulig. I en annen studie publisert nå i Nature Medicine, tok forskerne blodprøver av unge voksne med Huntingtons sykdom som hadde nesten ingen synlige symptomer. De fant at noen av deres striatale projeksjonsnevroner sannsynligvis allerede hadde dødd fordi de hadde akkumulert et høyt antall CAG, noe som tyder på at tidlig behandling kan være nødvendig for å redde disse cellene⁴.