Ny behandling mot metastatisk melanom

Eksplosjonen i behandlingsalternativer for metastatisk melanom det siste tiåret har sentrert seg om to generelle angrepslinjer: målrettet terapi for pasienter som har en spesifikk mutasjon i BRAF-genet og ulike former for immunterapi rettet mot å øke immunresponsen mot svulsten¹.

Programmert død 1 (PD-1) proteinblokkade med nivolumab eller pembrolizumab er en hyppig brukt førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk melanom^2-4 og anbefales i norske retningslinjer⁵. Kombinasjonsimmunoterapi med ipilimumab (et anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen 4-antistoff) og nivolumab induserer respons hos en høyere prosentandel av pasientene (58 vs. 45 prosent)⁶, men er assosiert med høy forekomst av alvorlige bivirkninger og anbefales for tiden primært for en undergruppe av pasienter med dårlige prognostiske faktorer som høy serumlaktatdehydrogenase (LDH) nivå eller lever- eller hjernemetastaser.

Immunkontrollpunkthemmere og målrettede terapier har dramatisk forbedret utfallet hos pasienter med metastatisk melanom, men omtrent halvparten av disse pasientene vil ikke ha en varig gunstig effekt. Fase 1–2-studier med adoptiv celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) har vist lovende responser, men data fra fase 3-studier mangler for å bestemme rollen til TILs i behandling av avansert melanom.

Dette var bakgrunnen for en fase 3-studie av pasienter med ikke-resektabel stadium IIIC eller IV melanom publisert i New England Journal of Medicine⁷. En multisenter, randomisert studie der effekt og sikkerhet av TIL-terapi ble sammenlignet med ipilimumab.

Men først, hva er adoptiv celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs)? TIL-terapi innebærer først å trekke ut TILs fra pasientens egen svulst og deretter ekspandere TIL-ene i kultur (in vitro) ved bruk av interleukin-2 (IL-2). Pasientens egne TILs elimineres med kjemoterapi (in vivo) og deretter returneres pasientens ekspanderte TILs til pasienten, hvoretter høydose IL-2 gis. 

168 pasienter deltok i studien. Etter en median oppfølging over 33 måneder var TIL-behandling sammenlignet med ipilimumab-behandling assosiert med lengre progresjonsfri overlevelse (7,2 måneder i TIL-gruppen og 3,1 måneder i ipilimumab-gruppen) og en 50 prosent lavere risiko for sykdomsprogresjon eller død. Den objektive responsraten var 49 og 21 prosent i henholdsvis TIL- og ipilimumab-gruppene. Markante behandlingsrelaterte bivirkninger forekom hos alle pasientene i TIL-gruppen og hos 57 prosent i ipilimumab-gruppen. 10 prosent av pasientene i TILs-armen av studien tilbrakte tid på intensivavdelingen, men ingen av pasientene døde av kuren.

Funnene tyder på at adoptiv celleterapi med TILs er assosiert med en betydelig progresjonsfri overlevelsegevinst hos pasienter med avansert melanom og kan ifølge forfatterne brukes som et første- eller andrelinjebehandlingsalternativ i denne pasientpopulasjonen.