RNA-injeksjon hver 6. måned kan forbedre behandlingen av hypertensjon

Ifølge en lederartikkel i JAMA er hypertensjon den fremste risikofaktoren for sykdom og død^1-2. Det er den viktigste risikofaktoren for hjerneslag og hjertesvikt, blant de hyppigste årsakene til nyresvikt og spiller en sentral rolle ved andre former for kardiovaskulær sykdom, som aterosklerose og koronarsykdom. Prevalens av hypertensjon er avhengig av hvilke kriterier som brukes for diagnosen. I USA angis det at hypertensjon rammer omtrent 48 prosent av voksne³. I Norge er de siste tallene ca. 30 prosent for menn og 25 prosent for kvinner⁴. På verdensbasis har nesten 1 milliard voksne hypertensjon⁵. Kontroll av hypertensjon er dårlig over hele verden⁵, og i USA oppnår bare 25 prosent av voksne målblodtrykket⁶.

Risikoen for komplikasjoner øker med blodtrykket. Hver økning av systolisk blodtrykk med 20 mm Hg eller diastolisk blodtrykk med 10 mm Hg dobler risikoen for fatale kardiovaskulære hendelser⁷. Antihypertensiv behandling som senker det systoliske blodtrykket 10 mm Hg eller diastolisk blodtrykk 5 mm Hg, gir en 40 prosent risikoreduksjon for hjerneslag og 30 prosent reduksjon i risikoen for iskemisk hjertesykdom⁸.

Manglende etterlevelse av behandlingen er forklaringen på 25 til 50 prosent av tilfellene med tilsynelatende behandlingsresistent hypertensjon^9-10. En studie fra 1999 viste at 25 prosent av pasientene aldri hentet ut medisinen de hadde fått resept på¹¹.

Angiotensinogen er en forløper til renin-angiotensin-aldosteron-systemet og er sentral i blodtrykksreguleringen¹². Zilebesiran, et terapeutisk RNA-interferensbehandlingsmiddel, retter seg mot syntesen av angiotensinogen i leveren¹³.

Formålet med denne fase-2 randomiserte, dobbelblinde, dosebestemmende studien (KARDIA-1) av zilebesiran versus placebo publisert i JAMA¹⁴, var å undersøke den antihypertensive effekten og sikkerheten med ulike zilebesiran doser. Studien foregikk på 78 ulike steder i 4 forskjellige land. Voksne med mild til moderat hypertensjon, definert som gjennomsnittlig ambulatorisk systolisk BT på dagtid på 135 til 160 mm Hg etter antihypertensiv utvasking, ble randomisert.

Pasientene ble randomisert til 1 av 4 subkutane zilebesiran-regimer (150, 300 eller 600 mg en gang hver 6. måned eller 300 mg en gang hver 3. måned) eller placebo (en gang hver 3. måned) i 6 måneder. Ingen tilleggsbehandling med andre antihypertensiva ble gitt de første 3 månedene. Av 394 pasienter fullførte 377 studien. 

Det primære kliniske endepunktet var forskjellen mellom gruppene i endring av 24 timers gjennomsnittlig ambulatorisk systolisk BT fra baseline til måned 3. Det primære farmakodynamiske endepunktet var endring i serumangiotensinogennivåer fra baseline til måned 6.

Behandling med en enkelt subkutan dose med zilebesiran var assosiert med signifikante reduksjoner i 24-timers gjennomsnittlig ambulatorisk systolisk BT ved måned 3 og 6 sammenlignet med placebo. Disse dataene støtter potensialet for kvartalsvis eller halvårlig dosering av subkutan zilebesiran for å oppnå en konsistent farmakodynamisk effekt og effektiv BT-reduksjon gjennom 6 måneder. Enten som eneste behandling eller i kombinasjon med andre antihypertensiva.

I løpet av 6 måneder hadde 3,6 prosent av de som fikk zilebesiran alvorlige bivirkninger vs 6,7 prosent som fikk placebo. Ikke-alvorlige legemiddelrelaterte bivirkninger forekom hos 17 prosent av zilebesiran-behandlede pasienter (hovedsakelig reaksjoner på injeksjonsstedet og mild hyperkalemi) og 8,0 prosent av placebo-behandlede pasienter.

Forfatterne konkluderer at hos voksne med mild til moderat hypertensjon reduserte behandling med zilebesiran med ulike doser med 3-måneders eller 6-måneders intervaller signifikant 24-timers gjennomsnittlig ambulatorisk systolisk BT etter 3 måneder.

Oppfølgingen var begrenset til 6 måneder. I en ledsagende lederartikkel² påpekes det derfor at det foreløpig er uavklart om effekten vedvarer og om sikkerhetsprofilen endres. Hvis vedvarende BT-reduksjon bekreftes med få bivirkninger, kan administrering av zilebesiran hver 6. måned representere et betydelig fremskritt innen hypertensjonsbehandling fordi det potensielt kan overvinne manglende overholdelse av behandlingen, noe som gjenstår å demonstrere. Vedvarende reduksjoner i blodtrykket vil resultere i betydelig forbedring av resultatene for pasienter med hypertensjon.