Virkningsmekanismene til GLP-1 agonister

Det er The American Journal of Medicine (Am J Med) som presenterer en oversikt over mekanismene til glukagon-lik peptid-1 reseptor agonister (GLP-1 RAs) som fører til vekttap¹.

GLP- RAs har blitt sentrale i behandlingen av type 2 diabetes og fedme. Disse midlene etterligner effekten av endogen GLP-1, som produseres i tarmen som respons på matinntak² og som fysiologisk raskt blir inaktivert³. 

Gitt deres doble rolle i å regulere glukosemetabolisme og kroppsvekt, har GLP-1 RAs fått betydelig oppmerksomhet ikke bare i diabetesbehandlingen, men også for deres antifedmeeffekt blant personer uten diabetes.

Per nå er fire GLP-1 RAs godkjente for bruk i Norge: liraglutid, dulaglutid, semaglutid og tirzepatid. Av disse har semaglutid og tirzepatid vist best effekt. Tirzepatid innebærer en ytterligere bedring i effekten ved overvekt og fedme. Det er en kombinasjon av GLP-1 RA og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) reseptor ko-agonist.

Ettersom nye midler rettet mot flere metabolske veier forventes å komme på markedet, er det et økende behov for å forstå hvordan både eksisterende og nye terapier modulerer sult og energibalanse slik at resultatet blir vekttap. Det er både sentrale og perifere veier i appetitt- og energireguleringen.

Sentralt modulerer GLP-1 RA hjerneregioner som kontrollerer appetitten, og påvirker nevrotransmittere og peptidfrigjøring for å regulere sult og energiforbruk. Hjernestammen og hypothalamus er viktige strukturer i denne reguleringen⁴. GLP-1 RAs binder seg til GLP-1 reseptorer i hjernestammen og forsterker aktiviteten til serotonerge nevroner i de områdene av hjernen som utløser en følelse av metthet og reduserer trangen til å spise⁵.

Perifert forbedrer GLP-1 RA glykemisk kontroll ved å øke insulinsekresjonen, redusere glukagonfrigjøring, forsinke ventrikkeltømningen og regulere tarmhormoner⁶. De reduserer også triglyserider og LDL-kolesterol, reduserer fettvevsinflammasjon, minimerer ektopisk fettavsetning, og fremmer generell metabolsk helse.

Nye doble og triple ko-agonister rettet mot GLP-1 sammen med GIP og glukagonmekanismer er under utprøving, og det forventes at de kan ytterligere forbedre vekttapet og metabolsk fleksibilitet.

Ifølge artikkelen i Am J Med kan dette i nær fremtid gi klinikere og forskere innsikt som kan optimere effekten av nåværende og fremtidige fedmebehandlinger.